(บทความวิจัย) การวิเคราะห์ทรานสคริปโตมิกส์แบบบูรณาการแสดงให้เห็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ และเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับการติดเชื้อร่วมวัณโรคและเอชไอวี

ฐิติรัตน์ จิรัญญนันท์

ผู้แต่ง

ฐิติรัตน์ จิรัญญนันท์ กรมควบคุมโรค กระทรวงสาธารณสุข จังหวัดนนทบุรี

คำสำคัญ:

การวิเคราะห์การเพิ่มพูนของกลุ่มยีน , การรักษาแบบมุ่งเป้า, ยีน IDO1 , ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพจากการถอดรหัสพันธุกรรม, การติดเชื้อร่วมระหว่างวัณโรคและเอชไอวี

บทคัดย่อ

การติดเชื้อร่วมระหว่างวัณโรคและเอชไอวี (TB-HIV co-infection) ถือเป็นภาระทางสาธารณสุขระดับโลกที่สำคัญ โดยอุบัติการณ์การเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับวัณโรคในผู้ติดเชื้อเอชไอวีสูงถึงประมาณ 187,000 รายต่อปี อย่างไรก็ตาม ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (biomarkers) ในปัจจุบันยังคงมีข้อจำกัดด้านความไวและความจำเพาะในการตรวจวินิจฉัยวัณโรคระยะแสดงอาการ (active tuberculosis) ในกลุ่มผู้ติดเชื้อเอชไอวี การศึกษานี้จึงได้ดำเนินการวิเคราะห์แบบบูรณาการของข้อมูลทรานสคริปโตมิกส์ (transcriptomic data) จากชุดข้อมูลอิสระ 4 ชุด รวมกลุ่มตัวอย่างทั้งหมด 670 ตัวอย่าง ประกอบด้วย ผู้ป่วยติดเชื้อร่วม TB-HIV 185 ราย ผู้ติดเชื้อเอชไอวีเพียงอย่างเดียว 162 ราย ผู้ป่วยวัณโรคเพียงอย่างเดียว 179 ราย และกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี 144 ราย จากประเทศแอฟริกาใต้ ยูกันดา สหราชอาณาจักร และอินเดีย จากการควบคุมคุณภาพอย่างเข้มงวดและการปรับแก้ผลกระทบจากชุดข้อมูล (batch effect correction) ด้วยอัลกอริทึม ComBat (sva package v3.46.0, R v4.3.0) การศึกษาได้ทำการวิเคราะห์การแสดงออกของยีนที่แตกต่างกัน (differential expression analysis) ด้วยวิธี limma และการเพิ่มพูนกลุ่มยีน (Gene Set Enrichment Analysis: GSEA) ตามเกณฑ์มาตรฐานของสถาบัน Broad Institute ผลการวิเคราะห์พบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีความแม่นยำสูงจำนวน 34 ชนิด ซึ่งให้ค่าพื้นที่ใต้กราฟ ROC (AUC) สูงถึง 0.947 (95% CI: 0.923-0.971) โดยมีความไวร้อยละ 88.9 และความจำเพาะร้อยละ 93.6 นอกจากนี้ การวิเคราะห์ GSEA ยังเผยให้เห็นเส้นทางชีวภาพ (biological pathways) ที่มีการเพิ่มพูนอย่างมีนัยสำคัญจำนวน 47 เส้นทาง (FDR < 0.001) โดยเฉพาะการตอบสนองต่ออินเตอร์เฟียรอนแกมมา (interferon gamma response) ที่มีค่า NES เท่ากับ 2.89 และกระบวนการสลายทริปโตเฟน (tryptophan catabolism) ที่มีค่า NES เท่ากับ 2.67 โดยพบยีน IDO1 เป็นจุดตรวจสอบทางเมตาบอลิซึม (metabolic checkpoint) ที่สำคัญ การวิเคราะห์โครงสร้างเครือข่ายความสัมพันธ์ (network topology analysis) ระบุเป้าหมายการรักษาที่มีความเชื่อมั่นสูง 12 ตำแหน่ง รวมถึง CXCL10 และ IDO1 ทั้งนี้ ผลการตรวจสอบความถูกต้องข้ามชุดข้อมูลอิสระ (cross validation) ยืนยันถึงความแม่นยำในการจำแนกกลุ่มตัวอย่างได้สูงถึงร้อยละ 91.2

เอกสารอ้างอิง

World Health Organization. Global tuberculosis report 2023. Geneva: WHO; 2023. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/9789240083851.

Pawlowski A, Jansson M, Sköld M, Rottenberg ME, Källenius G. Tuberculosis and HIV coinfection. PLoS Pathog 2012; 8: e1002464. doi:10.1371/journal.ppat.1002464.

Getahun H, Gunneberg C, Granich R, Nunn P. HIV infection-associated tuberculosis: the epidemiology and the response. Clin Infect Dis 2010; 50: S201207. doi:10.1086/651492.

Lawn SD, Zumla AI. Tuberculosis. Lancet 2011; 378: 5772. doi:10.1016/S01406736(10)621733.

Bell LCK, Noursadeghi M. Pathogenesis of HIV1 and Mycobacterium tuberculosis coinfection. Nat Rev Microbiol 2018; 16: 8093. doi:10.1038/nrmicro.2017.128.

Hasin Y, Seldin M, Lusis A. Multiomics approaches to disease. Genome Biol 2017; 18: 83. doi:10.1186/s1305901712151.

Olivier M, Asmis R, Hawkins GA, Howard TD, Cox LA. The need for multiomics biomarker signatures in precision medicine. Nat Rev Clin Oncol 2019; 16: 741754. doi:10.1038/s4157101902486.

Berry MP, Graham CM, McNab FW, et al. An interferon-inducible neutrophil-driven blood transcriptional signature in human tuberculosis. Nature 2010; 466: 973977. doi:10.1038/nature09247.

Sweeney TE, Braviak L, Tato CM, Khatri P. Genomewide expression for diagnosis of pulmonary tuberculosis: a multicohort analysis. Lancet Respir Med 2016; 4: 213224. doi:10.1016/S22132600

(16)000485.

PennNicholson A, Mbandi SK, Thompson E, et al. RISK6, a 6gene transcriptomic signature of TB disease risk, diagnosis and treatment response. Sci Rep 2020; 10: 8629. doi:10.1038/s41598020650438.

Scriba TJ, PennNicholson A, Shankar S, et al. Sequential inflammatory processes define human progression from M. tuberculosis infection to tuberculosis disease. PLoS Pathog 2017; 13: e1006687.

MacLean E, Broger T, Yerliyaka S, et al. A systematic review of biomarkers to detect active tuberculosis. Nat Microbiol 2019; 4: 748758. doi:10.1038/s4156401903802.

Toossi Z. Virological and immunological impact of tuberculosis on human immunodeficiency virus type 1 disease. J Infect Dis 2003; 188: 11461155. doi:10.1086/378676.

Subramanian A, Tamayo P, Mootha VK, et al. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genomewide expression profiles. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 1554515550. doi:10.1073/pnas. 0506580102.

Liberzon A, Birger C, Thorvaldsdóttir H, et al. The Molecular Signatures Database (MSigDB) hallmark gene set collection. Cell Syst 2015; 1: 417425. doi:10.1016/j.cels.2015.12.004.

Mootha VK, Lindgren CM, Eriksson KF, et al. PGC1alpha-responsive genes involved in oxidative phosphorylation are coordinately downregulated in human diabetes. Nat Genet 2003; 34: 267273.

Gautam US, Foreman TW, Bucsan AN, et al. In vivo inhibition of tryptophan catabolism reorganizes the tuberculoma and augments immunemediated control of Mycobacterium tuberculosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2018; 115: E62E71. doi:10.1073/pnas.1711373114.

Muller AJ, Sharma MD, Chandler PR, et al. Chronic inflammation that facilitates tumor progression creates local immune suppression by inducing indoleamine 2,3 dioxygenase. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 1707317078.

Johnson WE, Li C, Rabinovic A. Adjusting batch effects in microarray expression data using empirical Bayes methods. Biostat 2007; 8: 118127. doi:10.1093/biostatistics/kxj037.

Leek JT, Johnson WE, Parker HS, et al. The sva package for removing batch effects and other unwanted variation in high-throughput experiments. Bioinformatics 2012; 28: 882883.

Ritchie ME, Phipson B, Wu D, et al. limma powers differential expression analyses for RNA sequencing and microarray studies. Nucleic Acids Res 2015; 43: e47. doi:10.1093/nar/gkv007.

Weiner J 3rd, Parida SK, Maertzdorf J, et al. Biomarkers of inflammation, immunosuppression and stress with active disease are revealed by metabolomic profiling of tuberculosis patients. PLoS One 2012; 7: e40221.

Kumar NP, Moideen K, Sivakumar S, et al. Plasma proinflammatory cytokines are markers of disease severity and bacterial burden in pulmonary tuberculosis. Open Forum Infect Dis 2019; 6: ofz257.

Wallis RS, Ginindza S, Beattie T, et al. Adjunctive host-directed therapies for pulmonary tuberculosis: a prospective, open-label, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2021; 9: 897908.

Cazabon D, Alsdurf H, Satyanarayana S, et al. Quality of tuberculosis care in high-burden countries: the urgent need to address gaps in the care cascade. Int J Infect Dis 2017; 56: 111116.

Pai M, Behr MA, Dowdy D, et al. Tuberculosis. Nat Rev Dis Primers 2016; 2: 16076. doi:10.1038/nrdp. 2016.76.

Bisson GP, Mehaffy C, Broeckling C, et al. Upregulation of alpha1-antitrypsin in chronic HIV infection correlates with markers of immune activation and inflammation. PLoS One 2014; 9: e95664.