การศึกษาความชุกของยีน NUDT15c.415C>T และยีน ITPAc.94C>A ในผู้ป่วยเด็กไทยโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดลิมโฟบลาสติก ด้วยเทคนิค multiplex ARMS PCR
คำสำคัญ:
ยีน ITPAc.94C>A, ยีน NUDT15c.415C>T, โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดลิมโฟบลาสติก, 6-mercaptopurine, multiplex ARMS PCRบทคัดย่อ
บทนำ: ยีน Nucleoside diphosphate-linked moiety X-type motif 15 ชนิด c.415C>T (NUDT15c.415C>T) และยีน Inosine triphosphate pyrophosphatase ชนิด c.94C>A (ITPAc.94C>A) มีความสัมพันธ์ต่อการสลายตัวของระดับยา 6-mercaptopurine (6-MP) ในผู้ป่วยโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดลิมโฟบลาสติก (Acute lymphoblastic leukemia; ALL) ซึ่งส่งผลให้เกิดความเสี่ยงต่อภาวะเป็นพิษต่อเซลล์เม็ดเลือดในไขกระดูก (myelotoxicity) ในกลุ่มผู้ป่วยดังกล่าว วัตถุประสงค์: เพื่อศึกษาความชุกของยีน NUDT15c.415C>T และ ITPAc.94C>A ในผู้ป่วยเด็กโรค ALL ในโรงพยาบาลศิริราช ทำให้เพิ่มการเฝ้าระวังผลข้างเคียงจากยา 6-MP วัสดุและวิธีการ: รวบรวมและวิเคราะห์ผลการตรวจยีนดังกล่าวในกลุ่มตัวอย่างผู้ป่วยเด็กโรค ALL จำนวน 222 ราย ด้วยเทคนิค multiplex ARMS PCR ซึ่งเป็นวิธีที่พัฒนาเพื่อตรวจทั้งสองชนิดพร้อมกัน ผลการศึกษา: จากการศึกษารูปแบบพันธุกรรมหรือจีโนไทป์ในกลุ่มตัวอย่างดังกล่าว พบยีน NUDT15c.415C>T และยีน ITPAc.94C>A มีรูปแบบพันธุกรรมโฮโมไซกัสเท่ากับร้อยละ 0.90 และ 4.50 ตามลำดับ รูปแบบพันธุกรรมเฮเทอโรไซกัสเท่ากับร้อยละ 13.10 และ 29.70 ตามลำดับ รูปแบบพันธุกรรมเฮเทอโรไซกัสร่วมกันระหว่างยีนทั้งสองชนิดร้อยละ 5.40 และรูปแบบพันธุกรรมเฮเทอโรไซกัสของยีนใดยีนหนึ่งร่วมกับโฮโมไซกัสของอีกยีนหนึ่งพบร้อยละ 0.90 รูปแบบพันธุกรรมปกติตรวจพบร้อยละ 45.50 ในขณะที่ไม่พบรูปแบบพันธุกรรมโฮโมไซกัสร่วมกันระหว่างยีนทั้งสองชนิดในกลุ่มตัวอย่าง ความถี่ของอัลลีลผิดปกติของยีน NUDT15c.415C>T และ ITPAc.94C>A ตรวจพบร้อยละ 10.81และ 22.70 ตามลำดับ สรุป: Genetic polymorphism ของยีน ITPAc.94C>A พบได้บ่อยกว่ายีน NUDT15c.415C>T ในผู้ป่วยเด็กไทยโรค ALL และน่าสนใจในกรณีพบรูปแบบพันธุกรรมเฮเทอโรไซกัสของยีนใดยีนหนึ่งร่วมกับโฮโมไซกัสของอีกยีนหนึ่ง จึงควรทำการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อดูความสัมพันธ์ทางคลินิกของยีน ITPAc.94C>A ที่อาจส่งผลให้เกิดความเสี่ยงในการเกิดภาวะเป็นพิษต่อเซลล์เม็ดเลือดในไขกระดูกผู้ป่วยที่ได้รับยากลุ่ม thiopurine นอกจากนี้วิธีการที่ใช้สามารถประหยัดเวลารวมถึงค่าใช้จ่าย และยังตรวจหาความหลากหลายของทั้งสองยีนได้ในครั้งเดียว
Downloads
เอกสารอ้างอิง
Wu C, Li W. Genomics and pharmacogenomics of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;126:100-11.
Schmiegelow K, Nielsen SN, Frandsen TL, Nersting J. Mercaptopurine/Methotrexate maintenance therapy of childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical facts and fiction. J Pediatr Hematol Oncol. 2014;36:503-17.
Rudin S, Marable M, Huang RS. The Promise of Pharmacogenomics in Reducing Toxicity During Acute Lymphoblastic Leukemia Maintenance Treatment. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2017;15:82-93.
Srimartpirom S, Tassaneeyakul W, Kukongviriyapan V, Tassaneeyakul W. Thiopurine S-methyltransferase genetic polymorphism in the Thai population. Br J Clin Pharmacol. 2004;58:66-70.
Chang JG, Lee LS, Chen CM, Shih MC, Wu MC, Tsai FJ, et al. Molecular analysis of thiopurine S-methyltransferase alleles in South-east Asian populations. Pharmacogenetics. 2002;12:191-5.
Khera S, Trehan A, Bhatia P, Singh M, Bansal D, Varma N. Prevalence of TPMT, ITPA and NUDT 15 genetic polymorphisms and their relation to 6MP toxicity in north Indian children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2019;83:341-8.
Marsh S, King CR, Ahluwalia R, McLeod HL. Distribution of ITPA P32T alleles in multiple world populations. Journal of Human Genetics. 2004;49 :579-81.
Yang JJ, Landier W, Yang W, Liu C, Hageman L, Cheng C, et al. Inherited NUDT15 variant is a genetic determinant of mercaptopurine intolerance in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2015;33:1235-42.
Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, Suarez-Kurtz G, Pui CH, Stein CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. Clin Pharmacol Ther. 2019;105:1095-105.
Moradveisi B, Muwakkit S, Zamani F, Ghaderi E, Mohammadi E, Zgheib NK. ITPA, TPMT, and NUDT15 genetic polymorphisms predict 6-mercaptopurine toxicity in Middle Eastern children with acute lymphoblastic leukemia. Frontiers in pharmacology. 2019;10:916.
Wang D-S, Yu C-H, Lin C-Y, Chang Y-H, Lin K-H, Lin D-T, et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia mercaptopurine intolerance is associated with NUDT15 variants. Pediatric Research. 2021;89:217-22.
Wahlund M, Nilsson A, Kahlin AZ, Broliden K, Myrberg IH, Appell ML, et al. The role of TPMT, ITPA, and NUDT15 variants during mercaptopurine treatment of Swedish pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. The Journal of Pediatrics. 2020;216:150-7. e1.
Skrzypczak-Zielinska M, Borun P, Bartkowiak-Kaczmarek A, Zakerska-Banaszak O, Walczak M, Dobrowolska A, et al. A simple method for TPMT and ITPA genotyping using multiplex HRMA for patients treated with thiopurine drugs. Molecular Diagnosis & Therapy. 2016;20:493-9.
Miller S, DD D. Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Res. 1988;16:1215.
Wan Rosalina W, Teh L, Mohamad N, Nasir A, Yusoff R, Baba A, et al. Polymorphism of ITPA 94C> A and risk of adverse effects among patients with acute lymphoblastic leukaemia treated with 6‐mercaptopurine. Journal of clinical pharmacy and therapeutics. 2012;37:237-41.
Shah SA, Paradkar M, Desai D, Ashavaid TF. Nucleoside diphosphate‐linked moiety X‐type motif 15 C415T variant as a predictor for thiopurine‐induced toxicity in Indian patients. Journal of gastroenterology and hepatology. 2017;32:620-4.
Bielinski SJ, Olson JE, Pathak J, Weinshilboum RM, Wang L, Lyke KJ, et al., editors. Preemptive genotyping for personalized medicine: design of the right drug, right dose, right time—using genomic data to individualize treatment protocol. Mayo Clinic Proceedings; 2014: Elsevier.
Relling MV, Hancock ML, Rivera GK, Sandlund JT, Ribeiro RC, Krynetski EY, et al. Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. Journal of the National Cancer Institute. 1999;91:2001-8.
Chiengthong K, Ittiwut C, Muensri S, Sophonphan J, Sosothikul D, Seksan P, et al. NUDT15 c.415C>T increases risk of 6-mercaptopurine induced myelosuppression during maintenance therapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016;101:e24-6.
Buaboonnam J, Sripatanatadasakul P, Treesucon A, Glomglao W, Siraprapapat P, Narkbunnam N, et al. Effect of NUDT 15 on incidence of neutropenia in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatrics International. 2019;61:754-8.
Puangpetch A, Tiyasirichokchai R, Pakakasama S, Wiwattanakul S, Anurathapan U, Hongeng S, et al. NUDT15 genetic variants are related to thiopurine-induced neutropenia in Thai children with acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics. 2020;21:403-10.
Boonyawat B, Monsereenusorn C, Photia A, Lertvivatpong N, Kaewchaivijit V, Jindatanmanusan P, et al. ITPA:c.94C>A and NUDT15:c.415C>T Polymorphisms and their Relation to Mercaptopurine-Related Myelotoxicity in Childhood Leukemia in Thailand. Appl Clin Genet. 2021;14:341-51.
Khaeso K, Komvilaisak P, Chainansamit SO, Nakkam N, Suwannaying K, Kuwatjanakul P, et al. NUDT15 is a key genetic factor for prediction of hematotoxicity in pediatric patients who received a standard low dosage regimen of 6-mercaptopurine. Drug Metab Pharmacokinet. 2022;43:100436.
Svasdisant P, Glomglao W, Siraprapapat P, Inthararujikul W, Tachavanich K, Boonthimat C, et al. ITPA Polymorphisms and the Incidence of Toxicities in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2023;15:e2023024.
Sumi S, Marinaki AM, Arenas M, Fairbanks L, Shobowale-Bakre M, Rees DC, et al. Genetic basis of inosine triphosphate pyrophosphohydrolase deficiency. Human genetics. 2002;111:360-7.
Zelinkova Z, Derijks LJ, Stokkers PC, Vogels EW, van Kampen AH, Curvers WL, et al. Inosine triphosphate pyrophosphatase and thiopurine s-methyltransferase genotypes relationship to azathioprine-induced myelosuppression. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2006;4:44-9.
Stocco G, Cheok M, Crews K, Dervieux T, French D, Pei D, et al. Genetic polymorphism of inosine triphosphate pyrophosphatase is a determinant of mercaptopurine metabolism and toxicity during treatment for acute lymphoblastic leukemia. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2009;85:164-72.
Tanaka Y, Manabe A, Nakadate H, Kondoh K, Nakamura K, Koh K, et al. The activity of the inosine triphosphate pyrophosphatase affects toxicity of 6-mercaptopurine during maintenance therapy for acute lymphoblastic leukemia in Japanese children. Leukemia research. 2012;36:560-4.
Kim H, Kang HJ, Kim HJ, Jang MK, Kim NH, Oh Y,et al. Pharmacogenetic analysis of pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia: a possible association between survival rate and ITPA polymorphism. PLoS One. 2012;7:e45558
Maeda T, Sumi S, Ueta A, Ohkubo Y, Ito T, Marinaki AM, et al. Genetic basis of inosine triphosphate pyrophosphohydrolase deficiency in the Japanese population. Molecular genetics and metabolism. 2005;85:271-9.
Zhou H, Li L, Yang P, Yang L, Zheng JE, Zhou Y, et al. Optimal predictor for 6-mercaptopurine intolerance in Chinese children with acute lymphoblastic leukemia: NUDT15, TPMT, or ITPA genetic variants? BMC cancer. 2018;18:1-9.
Yang S-K, Hong M, Baek J, Choi H, Zhao W, Jung Y, et al. A common missense variant in NUDT15 confers susceptibility to thiopurine-induced leukopenia. Nature genetics. 2014;46:1017-20.
Tanaka Y, Kato M, Hasegawa D, Urayama KY, Nakadate H, Kondoh K, et al. Susceptibility to 6‐MP toxicity conferred by a NUDT 15 variant in Japanese children with acute lymphoblastic leukaemia. British journal of haematology. 2015;171:109-15.
Liang DC, Yang CP, Liu HC, Jaing TH, Chen SH, Hung IJ, et al. NUDT15 gene polymorphism related to mercaptopurine intolerance in Taiwan Chinese children with acute lymphoblastic leukemia. The Pharmacogenomics Journal. 2016;16:536-9.
Texis T, Guzmán-Cruz C, Rodríguez-Dorantes M, Sánchez-García S, Mino-León D, Gonzalez-Covarrubias V. Genotyping NUDT15*3 rs1166855232 reveals higher frequency of potential adverse effects of thiopurines in Natives and Mestizos from Mexico. Pharmacological Reports. 2022;74:257-62.
Matsuoka K. NUDT15 gene variants and thiopurine-induced leukopenia in patients with inflammatory bowel disease. Intestinal research. 2020;18:275.
ดาวน์โหลด
เผยแพร่แล้ว
ฉบับ
ประเภทบทความ
สัญญาอนุญาต
ลิขสิทธิ์ (c) 2023 วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตร์บริการโลหิต
อนุญาตภายใต้เงื่อนไข Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
