สตีวิออลกระตุ้นโปรติเอโซมในการสลายโปรตีนเบตาแคดทีนินในเซลล์ Madin-Darby canine kidney
Article Sidebar
Main Article Content
บทคัดย่อ
การเติบโตของซีสต์ในโรคถุงน้ำในไตที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่น (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD) เกี่ยวข้องกับสาร cAMP ที่กระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์ท่อไตเพื่อเติบโตเป็นซีสต์ จากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่าสตีวิออล ความเข้มข้น 100 ไมโครโมลาร์ ชะลอการเติบโตของซีสต์จากเซลล์ท่อไต MDCK ร้อยละ 38.3 โดยปราศจากความเป็นพิษต่อเซลล์ นอกจากนี้สตีวิออลยับยั้งการแบ่งเซลล์ซีสต์ใหม่ผ่านการลดการแสดงออกของโปรตีน mTOR/S6K ในหนูโมเดลโรคถุงน้ำในไต อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษากลไกของสตีวิออลต่อการยับยั้งการแบ่งเซลล์ซีสต์ใหม่ในเซลล์ท่อไต MDCK การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อหากลไกของสตีวิออลต่อการยับยั้งโปรตีนที่กระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์ซีตส์ใหม่ในเซลล์ท่อไต MDCK วิธีดำเนินการวิจัย: ใช้เทคนิคการวัดปริมาณการแสดงออกของโปรตีน (western blot analysis) ผลการทดลอง: สตีวิออล ความเข้มข้น 100 ไมโครโมลาร์ ลดการแสดงออกของโปรตีนที่กระตุ้นการแบ่งเซลล์ซีสต์ใหม่ phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 (phospho-ERK1/2) ร้อยละ 45-50 ณ เวลา 6 และ 24 ชั่วโมง สตีวิออลยังลดการแสดงออกของโปรตีน β-catenin ร้อยละ 34-41 ณ เวลา 6 และ 24 ชั่วโมง เป็นที่น่าสนใจเป็นอย่างยิ่งว่าสตีวิออลยับยั้งการแสดงออกของโปรตีนที่ควบคุมการสะสมของโปรตีน β-catenin ในไซโทพลาสซึม คือ phosphorylation of glycogen synthase kinase-3 beta (phospho-GSK-3β) นอกจากนี้ เมื่อใส่สารยับยั้งการทำงานของโปรติเอโซม (MG-132) ที่ความเข้มข้น 50 ไมโครโมลาร์ พบว่าฤทธิ์ของสตีวิออลในการยับยั้งการแสดงออกของโปรตีน β-catenin หายไป สรุปผลการวิจัย: การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าสตีวิออลชะลอการเติบโตของซีสต์จากเซลล์ท่อไต MDCK อย่างน้อยผ่านการยับยั้งการแบ่งเซลล์ซีสต์ใหม่โดยกระตุ้นการทำงานของโปรตีน proteasome ในการสลายโปรตีนที่กระตุ้นการแบ่งเซลล์ซีสต์ใหม่อย่าง β-catenin และโปรตีน ERK1/2 ดังนั้นสตีวิออลสามารถนำไปพัฒนาเป็นยารักษาโรคถุงน้ำในไตได้ในอนาคต
Article Details
กรณีที่ใช้บางส่วนจากผลงานของผู้อื่น ผู้นิพนธ์ต้อง ยืนยันว่าได้รับการอนุญาต (permission) ให้ใช้ผลงานบางส่วนจากผู้นิพนธ์ต้นฉบับ (Original author) เรียบร้อยแล้ว และต้องแนบเอกสารหลักฐาน ว่าได้รับการอนุญาต (permission) ประกอบมาด้วย
เอกสารอ้างอิง
Belibi FA, Reif G, Wallace DP, et al. Cyclic AMP promotes growth and secretion in human polycystic kidney epithelial cells. Kidney Int. 2004; 66(3):964-73.
Buchholz B, Teschemacher B, Schley G, et al. Formation of cysts by principal-like MDCK cells depends on the synergy of cAMP- and ATP-mediated fluid secretion. J Mol Med (Berl). 2011; 89(3):251-61.
Chatsudthipong V, Muanprasat C. Stevioside and related compounds: therapeutic benefits beyond sweetness. Pharmacol Ther. 2009; 121(1):41-54.
Fedeles SV, Gallagher AR, Somlo S. Polycystin-1: a master regulator of intersecting cystic pathways. Trends Mol Med. 2014; 20(5):251-60.
Foy RL, Chitalia VC, Panchenko MV, et al. Polycystin-1 regulates the stability and ubiquitination of transcription factor Jade-1. Hum Mol Genet. 2012; 21(26):5456-71.
Hwang VJ, Zhou X, Chen X, et al. Anticystogenic activity of a small molecule PAK4 inhibitor may be a novel treatment for autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int. 2017; 92(4):922-33.
Igarashi P, Somlo S. Genetics and pathogenesis of polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2002; 13(9):2384-98.
Joly D, Ishibe S, Nickel C, et al. The polycystin 1-C-terminal fragment stimulates ERK-dependent spreading of renal epithelial cells. J Biol Chem. 2006; 281(36):26329-39.
Lal M, Song X, Pluznick JL, et al. Polycystin-1 C-terminal tail associates with beta-catenin and inhibits canonical Wnt signaling. Hum Mol Genet. 2008; 17(20):3105-17.
Lancaster MA, Gleeson JG. Cystic kidney disease: the role of Wnt signaling. Trends Mol Med. 2010; 16(8):349-60.
Lin SJ, Su TC, Chu CN, et al. Synthesis of C-4-Substituted Steviol Derivatives and Their Inhibitory Effects against Hepatitis B Virus. J Nat Prod. 2016; 79(12):3057-64.
Shibazaki S, Yu Z, Nishio S, et al. Cyst formation and activation of the extracellular regulated kinase pathway after kidney specific inactivation of Pkd1. Hum Mol Genet. 2008; 17(11):1505-16.
Shillingford JM, Murcia NS, Larson CH, et al. The mTOR pathway is regulated by polycystin-1, and its inhibition reverses renal cystogenesis in polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103(14):5466-71.
Torres VE, Harris PC. Polycystic kidney disease: genes, proteins, animal models, disease mechanisms and therapeutic opportunities. J Intern Med. 2007; 261(1):17-31.
Turner CM, King BF, Srai KS, et al. Antagonism of endogenous putative P2Y receptors reduces the growth of MDCK-derived cysts cultured in vitro. Am J Physiol Renal Physiol. 2007; 292(1):F15-25.
Wallace DP. Cyclic AMP-mediated cyst expansion. Biochim Biophys Acta. 2011; 1812(10):1291-300.
Wu D, Pan W. GSK3: a multifaceted kinase in Wnt signaling. Trends Biochem Sci. 2010; 35(3):161-8.
Yamaguchi T, Pelling JC, Ramaswamy NT, et al. cAMP stimulates the in vitro proliferation of renal cyst epithelial cells by activating the extracellular signal-regulated kinase pathway. Kidney Int. 2000; 57(4):1460-71.
Yamaguchi T, Wallace DP, Magenheimer BS, et al. Calcium restriction allows cAMP activation of the B-Raf/ERK pathway, switching cells to a cAMP-dependent growth-stimulated phenotype. J Biol Chem. 2004; 279(39):40419-30.
Yuajit C, Homvisasevongsa S, Chatsudthipong L, et al. Steviol reduces MDCK Cyst formation and growth by inhibiting CFTR channel activity and promoting proteasome-mediated CFTR degradation. PLoS One. 2013; 8(3):e58871.
Yuajit C, Muanprasat C, Gallagher AR, et al. Steviol retards renal cyst growth through reduction of CFTR expression and inhibition of epithelial cell proliferation in a mouse model of polycystic kidney disease. Biochem Pharmacol. 2014; 88(3):412-21.
Yuajit C, Muanprasat C, Homvisasevongsa S, et al. Steviol stabilizes polycystin 1 expression and promotes lysosomal degradation of CFTR and beta-catenin proteins in renal epithelial cells. Biomed Pharmacother. 2017; 94:820-6.
