เภสัชพันธุศาสตร์ของยาคลอซาปีนในผู้ป่วยจิตเภท และความสัมพันธ์กับประสิทธิภาพในการรักษา และอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา
Article Sidebar
Main Article Content
บทคัดย่อ
ยาคลอซาปีน เป็นยาจิตเวชกลุ่มใหม่ (atypical antipsychotic) ที่ได้รับการรับรองให้ใช้สำหรับรักษาโรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษา หรือผู้ป่วยที่มีความคิดหรือพยายามฆ่าตัวตาย โดยพบว่ามีหลายปัจจัยที่ส่งผลต่อการตอบสนองทางคลินิกต่อการรักษาด้วยยาคลอซาปีนซึ่งรวมไปถึงปัจจัยการแปรผันทางพันธุกรรม การศึกษานี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินความสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยทางพันธุกรรมของคน และการตอบสนองทางคลินิกต่อการรักษา รวมไปถึงการเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากยาในผู้ป่วยจิตเภทที่ได้รับการรักษาด้วยยาคลอซาปีน วิธีดำเนินการวิจัย: อาสาสมัครผู้ใหญ่ที่ใช้ยาคลอซาปีนมานานมากกว่า 1 เดือน และยินยอมเข้าร่วมโครงการจะถูกเจาะเลือดหลังจากได้รับประทานยาคลอซาปีนไปแล้วประมาณ 12 ชั่วโมง ข้อมูลทางคลินิก และผลตรวจทางห้องปฏิบัติการจะถูกเก็บจากแฟ้มข้อมูลผู้ป่วย ลักษณะทางพันธุกรรมของยีน CYP1A2 ABCB1 HTR2A; T102C และ DRD2; Taq IA จะถูกวิเคราะห์โดยวิธี TaqMan® real-time PCR ระดับยาคลอซาปีน และเมตาบอไลท์ (N-Desmethyl clozapine) ในกระแสเลือดถูกวัดโดยวิธี liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) สำหรับการประเมินการตอบสนองทางคลินิกต่อการรักษานั้นจะประเมินโดยใช้ CGI-S และ คะแนน Thai HoNOS ผลการศึกษา: ลักษณะอาการทางคลินิกของคนไข้ส่วนใหญ่ (ร้อยละ 88, n=37/42) จะอยู่ในระดับปกติถึงเจ็บป่วยเล็กน้อย (CGI-S = 1-3) โดยมีผู้ป่วย 5 คน หากประเมินโดยทั้ง CGI-S และ คะแนน Thai HoNOS แล้วจะพบว่ามีอาการปกติ หรือมีอาการที่คงที่แล้ว (CGI-S = 1 และ Thai HoNOS = 0) ขนาดของการใช้ยาคลอซาปีนโดยเฉลี่ย+ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐาน (ต่ำสุด-สูงสุด) คือ 75.63±68 (6.25-400.00) มิลลิกรัมต่อวัน ส่วนระดับยาที่ปรับฐานโดยขนาดยาแล้วพบว่ามีระดับต่ำกว่าในกลุ่มสูบบหรี่เมื่อเทียบกับคนที่ไม่สูบบุหรี่อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ(1.11±0.87 และ 2.12±1.60 นาโนกรัมต่อมิลลิลิตรของขนาดยาต่อวัน ตามลำดับ) และยังพบว่ามีขนาดสูงในกลุ่มที่ใช้ยาฟลูออกซีทีนอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ใช้ยาฟลูออกซีทีน (2.69±1.68 และ 1.48±1.24นาโนกรัมต่อมิลลิลิตรของขนาดยาต่อวัน ตามลำดับ) การแปรผันทางพันธุกรรมของยีน ABCB1 (rs1045642) มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติกับอัตราส่วนของระดับยาคลอซาปีนต่อเมตาบอไลท์ และยังพบว่ามีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติกับการที่มีระดับ neutrophile ต่ำกว่าร้อยละ 50 ส่วนการตอบสนองทางคลินิกต่อการรักษาโดยการประเมิน CGI-S นั้นพบว่ามีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติกับการแปรผันทางพันธุกรรมของยีน DRD2 Taq IA และการใช้ยาฟลูเฟนาซีนร่วม สรุปผลการวิจัย: จากการวิจัยพบถึงความสัมพันธ์ของการแปรผันทางพันธุกรรมของยีน DRD2 (Taq IA) และยีน ABCB1 (rs1045642) กับทั้งประสิทธิภาพของการรักษา และแนวโน้มการเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากยาคลอซาปีน โดยความสัมพันธ์นี้อาจเกิดจากทั้งการทำงานของยีนหลายๆยีนร่วมกัน และการแปรผันของระดับยา ซึ่งจากผลการศึกษาสามารถสนับสนุนแนวคิดเกี่ยวกับการแปรผันของยีนกับผลการรักษา ซึ่งจะนำมาซึ่งความเข้าใจในเภสัชพันธุศาสตร์ของยาคลอซาปีนที่มากขึ้น และนำไปปรับใช้ในการใช้ยาในการรักษาผู้ป่วยจิตเภท
Article Details
อนุญาตภายใต้เงื่อนไข Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
กรณีที่ใช้บางส่วนจากผลงานของผู้อื่น ผู้นิพนธ์ต้อง ยืนยันว่าได้รับการอนุญาต (permission) ให้ใช้ผลงานบางส่วนจากผู้นิพนธ์ต้นฉบับ (Original author) เรียบร้อยแล้ว และต้องแนบเอกสารหลักฐาน ว่าได้รับการอนุญาต (permission) ประกอบมาด้วย
เอกสารอ้างอิง
Alvir, J. M., Lieberman, J. A., Safferman, A. Z., Schwimmer, J. L., & Schaaf, J. A. (1993). Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States. N Engl J Med, 329(3), 162-167. doi:10.1056/nejm199307153290303
Athanasiou, M. C., Dettling, M., Cascorbi, I., Mosyagin, I., Salisbury, B. A., Pierz, K. A., et al. (2011). Candidate gene analysis identifies a polymorphism in HLA-DQB1 associated with clozapine-induced agranulocytosis. J Clin Psychiatry, 72(4), 458-463. doi:10.4088/JCP.09m05527yel
Atkin, K., Kendall, F., Gould, D., Freeman, H., Liberman, J., & O'Sullivan, D. (1996). Neutropenia and agranulocytosis in patients receiving clozapine in the UK and Ireland. Br J Psychiatry, 169(4), 483-488. doi:10.1192/bjp.169.4.483
Boulton, D. W., DeVane, C. L., Liston, H. L., & Markowitz, J. S. (2002). In vitro P-glycoprotein affinity for atypical and conventional antipsychotics. Life Sci, 71(2), 163-169. doi:10.1016/s0024-3205(02)01680-6
Chakos, M., Lieberman, J., Hoffman, E., Bradford, D., & Sheitman, B. (2001). Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry, 158(4), 518-526. doi:10.1176/appi.ajp.158.4.518
Chuwongwattana, S., Jantararoungtong, T., Prommas, S., Medhasi, S., Puangpetch, A., & Sukasem, C. (2020). Impact of CYP2C19, CYP3A4, ABCB1, and FMO3 genotypes on plasma voriconazole in Thai patients with invasive fungal infections. Pharmacol Res Perspect, 8(6), e00665. doi:10.1002/prp2.665
CLOZARIL [package insert]. (2017). In Novartis Pharmaceuticals Corporation (Ed.).
Couchman, L., Fisher, D. S., Subramaniam, K., Handley, S. A., Boughtflower, R. J., Benton, C. M., & Flanagan, R. J. (2018). Ultra-fast LC-MS/MS in therapeutic drug monitoring: Quantification of clozapine and norclozapine in human plasma. Drug Test Anal, 10(2), 323-329. doi:10.1002/dta.2223
de Leon, J., Rajkumar, A. P., Kaithi, A. R., Schoretsanitis, G., Kane, J. M., Wang, C.-Y., et al. (2020). Do Asian Patients Require Only Half of the Clozapine Dose Prescribed for Caucasians? A Critical Overview. Indian journal of psychological medicine, 42(1), 4-10. doi:10.4103/IJPSYM.IJPSYM_379_19
Eap, C. B., Bender, S., Jaquenoud Sirot, E., Cucchia, G., Jonzier-Perey, M., Baumann, P., et al. (2004). Nonresponse to clozapine and ultrarapid CYP1A2 activity: clinical data and analysis of CYP1A2 gene. J Clin Psychopharmacol, 24(2), 214-219. doi:10.1097/01.jcp.0000116646.91923.2f
Goldstein, J. I., Jarskog, L. F., Hilliard, C., Alfirevic, A., Duncan, L., Fourches, D., et al. (2014). Clozapine-induced agranulocytosis is associated with rare HLA-DQB1 and HLA-B alleles. Nat Commun, 5, 4757. doi:10.1038/ncomms5757
Gunes, A., & Dahl, M. L. (2008). Variation in CYP1A2 activity and its clinical implications: influence of environmental factors and genetic polymorphisms. Pharmacogenomics, 9(5), 625-637. doi:10.2217/14622416.9.5.625
Hoffmeyer, S., Burk, O., von Richter, O., Arnold, H. P., Brockmöller, J., Johne, A., et al. (2000). Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A, 97(7), 3473-3478. doi:10.1073/pnas.050585397
Hwang, R., Shinkai, T., De Luca, V., Müller, D. J., Ni, X., Macciardi, F., et al. (2005). Association study of 12 polymorphisms spanning the dopamine D(2) receptor gene and clozapine treatment response in two treatment refractory/intolerant populations. Psychopharmacology (Berl), 181(1), 179-187. doi:10.1007/s00213-005-2223-5
Kwon, J. S., Kim, E., Kang, D. H., Choi, J. S., Yu, K. S., Jang, I. J., & Shin, S. G. (2008). Taq1A polymorphism in the dopamine D2 receptor gene as a predictor of clinical response to aripiprazole. Eur Neuropsychopharmacol, 18(12), 897-907. doi:10.1016/j.euroneuro.2008.07.010
Lewis, S. W., Barnes, T. R. E., Davies, L., Murray, R. M., Dunn, G., Hayhurst, K. P., et al. (2006). Randomized controlled trial of effect of prescription of clozapine versus other second-generation antipsychotic drugs in resistant schizophrenia. Schizophrenia bulletin, 32(4), 715-723. doi:10.1093/schbul/sbj067
Li, X., Papenberg, G., Kalpouzos, G., Bäckman, L., & Persson, J. (2018). Influence of the DRD2/ANKK1 Taq1A polymorphism on caudate volume in older adults without dementia. Brain Struct Funct, 223(6), 2653-2662. doi:10.1007/s00429-018-1650-0
Llanchezhian, R., Joseph, C. R., & Rabinarayan, A. (2012). Urushiol-induced contact dermatitis caused during Shodhana (purificatory measures) of Bhallataka (Semecarpus anacardium Linn.) fruit. Ayu, 33(2), 270-273. doi:10.4103/0974-8520.105250
McEvoy, J. P., Lieberman, J. A., Stroup, T. S., Davis, S. M., Meltzer, H. Y., Rosenheck, R. A., et al. (2006). Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment. Am J Psychiatry, 163(4), 600-610. doi:10.1176/appi.ajp.163.4.600
Medhasi, S., Pasomsub, E., Vanwong, N., Ngamsamut, N., Puangpetch, A., Chamnanphon, M., et al. (2016). Clinically relevant genetic variants of drug-metabolizing enzyme and transporter genes detected in Thai children and adolescents with autism spectrum disorder. Neuropsychiatr Dis Treat, 12, 843-851. doi:10.2147/ndt.S101580
Meltzer, H. Y. (1994). An overview of the mechanism of action of clozapine. J Clin Psychiatry, 55 Suppl B, 47-52.
Miura, I., Takeuchi, S., Katsumi, A., Mori, A., Kanno, K., Yang, Q., et al. (2012). Effects of aripiprazole and the Taq1A polymorphism in the dopamine D2 receptor gene on the clinical response and plasma monoamine metabolites level during the acute phase of schizophrenia. J Clin Psychopharmacol, 32(1), 106-109. doi:10.1097/JCP.0b013e31823f87ac
Moons, T., de Roo, M., Claes, S., & Dom, G. (2011). Relationship between P-glycoprotein and second-generation antipsychotics. Pharmacogenomics, 12(8), 1193-1211. doi:10.2217/pgs.11.55
National Library of Medicine. (2021). Reference SNP (rs) Report. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs7787082?vertical_tab=true
Nielsen, J., Dahm, M., Lublin, H., & Taylor, D. (2010). Psychiatrists' attitude towards and knowledge of clozapine treatment. J Psychopharmacol, 24(7), 965-971. doi:10.1177/0269881108100320
Noble, E. P. (2003). D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its phenotypes. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 116b(1), 103-125. doi:10.1002/ajmg.b.10005
Numata, S., Umehara, H., Ohmori, T., & Hashimoto, R. (2018). Clozapine Pharmacogenetic Studies in Schizophrenia: Efficacy and Agranulocytosis. Front Pharmacol, 9, 1049. doi:10.3389/fphar.2018.01049
Nuntamool, N., Ngamsamut, N., Vanwong, N., Puangpetch, A., Chamnanphon, M., Hongkaew, Y., et al. (2017). Pharmacogenomics and Efficacy of Risperidone Long-Term Treatment in Thai Autistic Children and Adolescents. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 121(4), 316-324. doi:10.1111/bcpt.12803
Pirmohamed, M., Williams, D., Madden, S., Templeton, E., & Park, B. K. (1995). Metabolism and bioactivation of clozapine by human liver in vitro. J Pharmacol Exp Ther, 272(3), 984-990.
Pohjalainen, T., Rinne, J. O., Någren, K., Lehikoinen, P., Anttila, K., Syvälahti, E. K., & Hietala, J. (1998). The A1 allele of the human D2 dopamine receptor gene predicts low D2 receptor availability in healthy volunteers. Mol Psychiatry, 3(3), 256-260. doi:10.1038/sj.mp.4000350
Ruan, C. J., Zang, Y. N., Wang, C. Y., Cheng, Y. H., Sun, C., Spina, E., & de Leon, J. (2019). Clozapine Metabolism in East Asians and Caucasians: A Pilot Exploration of the Prevalence of Poor Metabolizers and a Systematic Review. J Clin Psychopharmacol, 39(2), 135-144. doi:10.1097/jcp.0000000000001018
Saito, T., Ikeda, M., Mushiroda, T., Ozeki, T., Kondo, K., Shimasaki, A., et al. (2016). Pharmacogenomic Study of Clozapine-Induced Agranulocytosis/Granulocytopenia in a Japanese Population. Biol Psychiatry, 80(8), 636-642. doi:10.1016/j.biopsych.2015.12.006
Siskind, D. J., Lee, M., Ravindran, A., Zhang, Q., Ma, E., Motamarri, B., & Kisely, S. (2018). Augmentation strategies for clozapine refractory schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Aust N Z J Psychiatry, 52(8), 751-767. doi:10.1177/0004867418772351
Spina, E., Avenoso, A., Facciolà, G., Fabrazzo, M., Monteleone, P., Maj, M., et al. (1998). Effect of fluoxetine on the plasma concentrations of clozapine and its major metabolites in patients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol, 13(3), 141-145. doi:10.1097/00004850-199805000-00009
Sriretnakumar, V., Huang, E., & Müller, D. J. (2015). Pharmacogenetics of clozapine treatment response and side-effects in schizophrenia: an update. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 11(11), 1709-1731. doi:10.1517/17425255.2015.1075003
Sudthanaphan, K. (2014). Prevalence and characteristic of clozapine induced neutropenia in patients with schizophrinia. Journal of Somdet Chaopraya Institute of Psychiatry, 8(1), 11-21.
Thorn, C. F., Müller, D. J., Altman, R. B., & Klein, T. E. (2018). PharmGKB summary: clozapine pathway, pharmacokinetics. Pharmacogenet Genomics, 28(9), 214-222. doi:10.1097/FPC.0000000000000347
Tiihonen, J., Mittendorfer-Rutz, E., Majak, M., Mehtälä, J., Hoti, F., Jedenius, E., et al. (2017). Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia. JAMA Psychiatry, 74(7), 686-693. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.1322
van der Weide, K., Loovers, H., Pondman, K., Bogers, J., van der Straaten, T., Langemeijer, E., et al. (2017). Genetic risk factors for clozapine-induced neutropenia and agranulocytosis in a Dutch psychiatric population. Pharmacogenomics J, 17(5), 471-478. doi:10.1038/tpj.2016.32
Wagmann, L., Meyer, M. R., & Maurer, H. H. (2016). What is the contribution of human FMO3 in the N-oxygenation of selected therapeutic drugs and drugs of abuse? Toxicol Lett, 258, 55-70. doi:10.1016/j.toxlet.2016.06.013
Wohlfarth, A., Toepfner, N., Hermanns-Clausen, M., & Auwärter, V. (2011). Sensitive quantification of clozapine and its main metabolites norclozapine and clozapine-N-oxide in serum and urine using LC-MS/MS after simple liquid-liquid extraction work-up. Anal Bioanal Chem, 400(3), 737-746. doi:10.1007/s00216-011-4831-8
