การศึกษาผลของยาดีเฟอร์ร็อกซามีนต่อการมีชีวิตรอดของเซลล์ในระบบประสาท และการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในเซลล์ไมโครเกลีย BV-2
คำสำคัญ:
ดีเฟอร์ร็อกซามีน, การมีชีวิตรอดของเซลล์, เซลล์นิวโรบลาสโตมา, SH-SY5Y, เซลล์ไมโครเกลีย, BV-2, อินเตอร์ลิวคิน-10บทคัดย่อ
บทคัดย่อ
ไมโครเกลียเป็นเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกันของระบบประสาทซึ่งเมื่อถูกกระตุ้นจะหลั่งสารก่อการอักเสบ ทำให้มีการอักเสบเรื้อรังซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่งของโรคทางระบบประสาท ปริมาณเหล็กสะสมในร่างกายมากเกินไป เป็นปัจจัยหนึ่งที่ทำให้เกิดการอักเสบของเซลล์ในระบบประสาท ดีเฟอร์ร็อกซามีน (Deferoxamine; DFO) เป็น ยาขับเหล็กที่ใช้กันแพร่หลายเพื่อกำจัดเหล็กส่วนเกินออกจากร่างกาย ช่วยลดอาการแทรกซ้อนจากภาวะเหล็กเกิน และลดการตายของเซลล์ประสาท อย่างไรก็ตาม การใช้ยา DFO ในปริมาณสูงต่อเนื่องเป็นเวลานานอาจทำให้ เกิดภาวะพร่องออกซิเจนจนทำให้เซลล์ประสาทบาดเจ็บและตายได้ ข้อมูลเกี่ยวกับผลของยา DFO ต่อการมีชีวิตรอดของเซลล์ประสาทและเซลล์ไมโครเกลียยังไม่เคยมีรายงานมาก่อน งานวิจัยนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาผลของยา DFO ต่อการมีชีวิตรอดของเซลล์ในระบบประสาท โดยเพาะเลี้ยงเซลล์สายพันธุ์นิวโรบลาสโตมา (SH-SY5Y) และสายพันธุ์ไมโครเกลีย (BV-2) ในจานเพาะเลี้ยงที่เติม DFO ความเข้มข้น 25, 50 และ 100 µM เป็นเวลา 24 และ 48 ชั่วโมง จากนั้นตรวจสอบความอยู่รอดของเซลล์ทั้งสองชนิดรวมทั้งวัดระดับไซโตไคน์ IL-10 ซึ่งทำหน้าที่ต้านการอักเสบ ผลการทดลองพบว่าหลังจากได้รับ DFO นาน 24 ชั่วโมง เซลล์ทั้งสองชนิดมีชีวิตรอดน้อยลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม แต่เมื่อเวลาผ่านไป 48 ชั่วโมง พบว่าเซลล์ SH-SY5Y ยังคงมี อัตรารอดชีวิตน้อย ในขณะที่เซลล์ BV-2 มีแนวโน้มรอดชีวิตเพิ่มขึ้นและมีปริมาณไซโตไคน์ IL-10 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม ผลการวิจัยนี้แสดงว่า DFO แม้ใช้ในปริมาณน้อยก็อาจทำให้เกิด การตายของเซลล์ประสาทและไมโครเกลียได้โดยเฉพาะใน 24 ชั่วโมงแรกหลังจากได้รับยา ดังนั้น การใช้ยา DFO ในผู้ป่วยที่จำเป็นต้องรับยานี้ควรใช้ด้วยความระมัดระวัง เพื่อหลีกเลี่ยงการทำลายเซลล์ในระบบประสาท นอกจากนั้นการที่เซลล์ไมโครเกลียรอดชีวิตเพิ่มขึ้นและหลั่งสารต้านการอักเสบหลังจากได้รับ DFO นาน 48 ชั่วโมง แสดงว่าไมโครเกลียอาจมีบทบาทช่วยต้านการอักเสบของเซลล์ประสาทในภาวะที่ขาดออกซิเจนและอาจเป็นเป้าหมายใหม่ในการรักษาโรคที่เกี่ยวกับการอักเสบเรื้อรังในระบบประสาท
เอกสารอ้างอิง
2. Li Y, Pan K, Chen L, et al. Deferoxamine regulates neuroinflammation and iron homeostasis in a mouse model of postoperative cognitive dysfunction. J Neuroinflammation 2016;13:268.
3. Guzman-Martinez L, Maccioni RB, Andrade V, et al. Neuroinflammation as a common feature of neurodegenerative disorders. Front Pharmacol 2019;10:1008.
4. Shao Z, Tu S, Shao A. Pathophysiological mechanisms and potential therapeutic targets in intracerebral hemorrhage. Front Pharmacol 2019;10:1079.
5. Zecca L, Youdim MBH, Riederer P, et al. Iron, brain ageing and neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurosci 2004;5:863-73.
6. Belaidi AA, Bush AI. Iron neurochemistry in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease: targets for therapeutics.J Neurochem 2016;139:179-97.
7. Pino JMV, da Luz MHM, Antunes HKM, et al. Iron-restricted diet affects brain ferritin levels, dopamine metabolism and cellular prion protein in a region-specific manner.
Front Mol Neurosci 2017;10:145.
8. Garton T, Keep RF, Hua Y, et al. Brain iron overload following intracranial haemorrhage. Stroke Vasc Neurol 2016;1:172-84.
9. Ward RJ, Zucca FA, Duyn JH, et al. The role of iron in brain ageing and neurodegenerative disorders. Lancet Neurol 2014;13:1045-60.
10. Zeng L, Tan L, Li H, et al. Deferoxamine therapy for intracerebral hemorrhage: A systematic review. PloS one 2018;13:e0193615.
11. Nuñez MT, Chana-Cuevas P. New perspectives in iron chelation therapy for the treatment of neurodegenerative diseases. Pharmaceuticals (Basel)
2018;11:109.
12. Yu Y, Zhao W, Zhu C, et al. The clinical effect of deferoxamine mesylate on edema after intracerebral hemorrhage.PloS one 2015;10:e0122371.
13. Hua Y, Keep R, Hoff J, et al. Deferoxamine therapy for intracerebral hemorrhage. Acta Neurochir Suppl 2008;105:3-6.
14. Wu D, Yotnda P. Induction and Testing of Hypoxia in Cell Culture. J Vis Exp 2011(54):e2899.
15. Milosevic J, Adler I, Manaenko A, et al.Non-hypoxic stabilization of hypoxiainducible factor alpha (HIF-α): relevance in neural progenitor/stem cells. Neurotox Res 2009;15:367-80.
16. Yang Z, Zhao T-z, Zou Y-j, et al. Hypoxia induces autophagic cell death through inducible factor 1α in microglia. PLoS One 2014;9:e96509.
17. Greer SN, Metcalf JL, Wang Y, et al. The updated biology of hypoxia-inducible factor. The EMBO journal 2012;31:2448-60.
18. Chounchay S, Noctor SC, Chutabhakdikul N. Microglia enhances proliferation of neural progenitor cells in an in vitro model of hypoxic-ischemic injury. EXCLI J 2020;19:950-61.
19. Guo M, Song LP, Jiang Y, et al. Hypoxiamimetic agents desferrioxamine and cobalt chloride induce leukemic cell apoptosis through different hypoxia-inducible factor-
1α independent mechanisms. Apoptosis 2006;11:67-77.
20. Kohman RA, Rhodes JS. Neurogenesis, inflammation and behavior. Brain Behav Immun 2013;27:22-32.
21. Kettenmann H, Hanisch U-K, Noda M, et al. Physiology of microglia. Physiol Rev 2011;91:461-553.
22. Lobo-Silva D, Carriche GM, Castro AG, et al. Balancing the immune response in the brain: IL-10 and its regulation. J Neuroinflammation 2016;13:297.
23. Rakshit J, Priyam A, Gowrishetty KK, et al. Iron chelator deferoxamine protects human neuroblastoma cell line SHSY5Y from 6-hydroxydopamine-induced apoptosis and autophagy dysfunction.J Trace Elem Med Biol 2020;57:126406.
24. Woo KJ, Lee T-J, Park J-W, et al. Desferrioxamine, an iron chelator, enhances HIF-1α accumulation via cyclooxygenase-2 signaling pathway. Biochem Biophys Res Commun 2006;343:8-14.
25. Sarah J Texel 1, Jian Zhang, Simonetta Camandola, et al. Ceruloplasmin deficiency reduces levels of iron and BDNF in the cortex and striatum of young mice and increases their vulnerability to stroke. PLoS One 2011;6:e25077.
26. Muñoz P, Humeres A. Iron deficiency on neuronal function. Biometals 2012;25: 825-35.
27. Muñoz P, Humeres A, Elgueta C, et al, Núñez MT. Iron mediates N-methyl-Daspartate receptor-dependent stimulation of calcium-induced pathways and hippocampal synaptic plasticity. J Biol Chem 2011;286:13382-92.
28. He X-f, Lan Y, Zhang Q, et al. Deferoxamine inhibits microglial activation, attenuates blood–brain barrier disruption, rescues dendritic damage, and improves spatial memory in a mouse model of microhemorrhages. J Neurochem 2016;138:436-47.
29. Davis CK, Jain SA, Bae O-N, et al. Hypoxia mimetic agents for ischemic stroke. Front Cell Dev Biol 2019;6:175.
30. Wang X, Ma J, Fu Q, et al. Role of hypoxia-inducible factor-1α in autophagic cell death in microglial cells induced by hypoxia. Mol Med Rep 2017;15:2097-105.
31. Thored P, Heldmann U, Gomes-Leal W, et al. Long-term accumulation of microglia with proneurogenic phenotype concomitant with persistent neurogenesis in adult subventricular zone after stroke.Glia 2009;57:835-49.
32. Li S, Liu W, Wang J, et al. The role of TNF-α, IL-6, IL-10, and GDNF in neuronal apoptosis in neonatal rat with hypoxicischemic encephalopathy. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:905-9.
33. Nizet V, Johnson RS. Interdependence of hypoxic and innate immune responses. Nat Rev Immunol 2009;9:609-17.
34. Whitney NP, Eidem TM, Peng H, et al. Inflammation mediates varying effects in neurogenesis: relevance to the pathogenesis of brain injury and neurodegenerative disorders. J Neurochem 2009;108:1343-59.
35. Fumagalli S, Perego C, Pischiutta F, et al. The ischemic environment drives microglia and macrophage function. Front Neurol 2015;6:81.
