ผลของไรแฟมพิซินต่อการแสดงออกของตัวขนส่งยา OATP1B1 เอนไซม์เมแทบอลิซึมยา CYP3A4 และ CYP3A5 และนิวเคลียร์รีเซปเตอร์ PXR และ AhR ในเซลล์มะเร็งตับและเซลล์มะเร็งรกของมนุษย์
Article Sidebar
Main Article Content
บทคัดย่อ
บทนำ: ไรแฟมพิซินยาต้านวัณโรคถูกรายงานว่ามีความเกี่ยวข้องกับการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยามาอย่างยาวนาน เนื่องจากไรแฟมพิซินเหนี่ยวนำเอนไซม์เมแทบอลิซึมยาได้หลายชนิด ทั้งนี้ตัวขนส่งยา OATP1B1 เอนไซม์เมแทบอลิซึมยา CYP3A4 และ CYP3A5 และนิวเคลียร์รีเซปเตอร์ PXR และ AhR มีส่วนเกี่ยวข้องกับกระบวนการเมแทบอลิซึมยาทางคลีนิกโดยเฉพาะในเซลล์ตับ แต่อย่างไรก็ตามข้อมูลของไรแฟมพิซินในรกของมนุษย์ยังมีรายงานน้อย ดังนั้นการศึกษาจึงมุ่งเน้นการศึกษาผลของไรแฟมพิซินต่อการแสดงออกของตัวขนส่งยา OATP1B1 เอนไซม์เมแทบอลิซึมยา CYP3A4 และ CYP3A5 และนิวเคลียร์รีเซปเตอร์ PXR และ AhR เพื่อเปรียบเทียบผลในเซลล์มะเร็งตับและเซลล์มะเร็งรกของมนุษย์ วิธีการทดลอง: เซลล์ HepG2 และ BeWo (5x105 เซลล์ต่อหลุม) ได้รับการเพาะเลี้ยงในอาหารเลี้ยงเซลล์ DMEM ที่เติมด้วย 10% FBS และบ่มร่วมกับสารทดสอบ คือไรแฟมพิซิน (0.5, 5 และ 10 µM) และกลุ่มควบคุมไดเมธิลซัลฟอกไซด์ (0.1% DMSO) เป็นระยะเวลา 24 ชั่วโมง ก่อนสกัด total RNA จากนั้นทำการตรวจวัดการแสดงออกที่ระดับ mRNA ของ CYP3A4, CYP3A5, OATP1B1, PXR และ AhR ด้วยเทคนิค RT-qPCR ผลการทดลอง: ไรแฟมพิซินสามารถชักนำให้การแสดงออกของ CYP3A4 และ CYP3A5 มากขึ้น 4-6 เท่า ทั้งในเซลล์มะเร็งตับและเซลล์มะเร็งรก ในขณะเดียวกันที่ OATP1B1 ถูกชักนำได้ด้วยไรแฟมพิซินได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมทั้งในเซลล์มะเร็งตับ (18-23 เท่า) และเซลล์มะเร็งรก (2-4 เท่า) อย่างไรก็ตามไรแฟมพิซินไม่ชักนำการแสดงออกของ PXR ในเซลล์มะเร็งตับ และยังกดการแสดงออกของ PXR ในเซลล์มะเร็งรกอีกด้วย ในทางกลับกันการแสดงออกของ AhR ถูกชักนำอย่างมีนัยสำคัญโดยไรแฟมพิซินในเซลล์มะเร็งตับแต่ไม่ส่งผลเหนี่ยวนำ AhR ในเซลล์มะเร็งรก สรุป: กลไกการควบคุมการแสดงออกของยีนโดยไรแฟมพิซินมีความแตกต่างกันระหว่างในเซลล์มะเร็งตับและเซลล์มะเร็งรก ไรแฟมพิซินชักนำให้ OATP1B1, CYP3A4 และ CYP3A5 ในเซลล์ตับโดยผ่านทาง AhR อย่างไรก็ตามกลไกการแสดงออกของยีน OATP1B1, CYP3A4 และ CYP3A5 ในเซลล์มะเร็งรกอาจถูกควบคุมโดยนิวเคลียร์รีเซปเตอร์อื่นๆ นอกเหนือจาก PXR และ AhR
Article Details
กรณีที่ใช้บางส่วนจากผลงานของผู้อื่น ผู้นิพนธ์ต้อง ยืนยันว่าได้รับการอนุญาต (permission) ให้ใช้ผลงานบางส่วนจากผู้นิพนธ์ต้นฉบับ (Original author) เรียบร้อยแล้ว และต้องแนบเอกสารหลักฐาน ว่าได้รับการอนุญาต (permission) ประกอบมาด้วย
เอกสารอ้างอิง
Abe T, Kakyo M, Tokui T, Nakagomi R, Nishio T, Nakai D, et al. Identification of a novel gene family encoding human liver-specific organic anion transporter LST-1. J Biol Chem 1999;274:17159–63.
Albrecht C, Soumian S, Tetlow N, Patel P, Sullivan MHF, Lakasing L, et al. Placental ABCA1 expression is reduced in primary antiphospholipid syndrome compared to pre-eclampsia and controls. Placenta 2007;28:701–8.
Benirschke K, Driscoll SG. The Pathology of the Human Placenta BT- Placenta. In: Strauss F, Benirschke K, Driscoll SG, editors., Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 1967, p. 97–571.
Bertilsson G, Heidrich J, Svensson K, Åsman M, Jendeberg L, Sydow-Bäckman M, et al. Identification of a human nuclear receptor defines a new signaling pathway for CYP3A4 induction. Proc Natl Acad Sci 1998;95:12208-13.
Blumberg B, Evans RM. Orphan nuclear receptors-new ligands and new possibilities. Genes Dev 1998;12:3149–55.
Blumberg B, Sabbagh W, Juguilon H, Bolado J, van Meter CM, Ong ES, et al. SXR, a novel steroid and xenobioticsensing nuclear receptor. Genes Dev 1998;12:3195–205.
Burk O, Koch I, Raucy J, Hustert E, Eichelbaum M, Brockmöller J, et al. The induction of cytochrome P450 3A5 (CYP3A5) in the human liver and intestine is mediated by the xenobiotic sensors pregnane X receptor (PXR) and constitutively activated receptor (CAR). J Biol Chem 2004;279:38379–85.
Chomczynski P, Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Anal Biochem 1987;162:156–9.
Hagenbuch B, Gui C. Xenobiotic transporters of the human organic anion transporting polypeptides (OATP) family. Xenobiotica 2008;38:778–801.
Hakkola J, Pelkonen O, Pasanen M, Raunio H. Xenobiotic-metabolizing cytochrome P450 enzymes in the human feto-placental unit: role in intrauterine toxicity. Crit Rev Toxicol 1998;28:35–72.
Justenhoven C, Schaeffeler E, Winter S, Baisch C, Hamann U, Harth V, et al. Polymorphisms of the nuclear receptor pregnane X receptor and organic anion transporter polypeptides 1A2, 1B1, 1B3, and 2B1 are not associated with breast cancer risk. Breast Cancer Res Treat 2011;125:563–9.
König J, Cui Y, Nies AT, Keppler D. Localization and genomic organization of a new hepatocellular organic anion transporting polypeptide. J Biol Chem 2000;275:23161–8.
Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA. The human orphan nuclear receptor PXR is activated by compounds that regulate CYP3A4 gene expression and cause drug interactions. J Clin Invest 1998;102:1016–23.
Li T, Chiang JYL. Rifampicin induction of cyp3a4 requires pregnane x receptor cross talk with hepatocyte nuclear factor 4α and coactivators, and suppression of small heterodimer partner gene expression. Drug Metab Dispos 2006;34:756-64.
Luo G, Cunningham M, Kim S, Burn T, Lin J, Sinz M, et al. CYP3A4 Induction by drugs: Correlation between a Pregnane X Receptor reporter gene assay and CYP3A4 expression in human hepatocytes. Drug Metab Dispos 2002;30:795–804.
Lutz JD, Kirby BJ, Wang L, Song Q, Ling J, Massetto B, et al. Cytochrome P450 3A induction predicts p-glycoprotein induction; part 1: establishing induction relationships using ascending dose rifampin. Clin Pharmacol Ther 2018. doi:10.1002/cpt.1073.
McKinnon RA, Burgess WM, Hall PM, Roberts-Thomson SJ, Gonzalez FJ, McManus ME. Characterisation of CYP3A gene subfamily expression in human gastrointestinal tissues. Gut 1995;36:259-67.
Megan R, Amanda O, Bruno H. OATPs, OATs and OCTs: the organic anion and cation transporters of the SLCO and SLC22A gene superfamilies. Br J Pharmacol 2011;165:1260–87.
Meyer zu Schwabedissen HE, Kerstin B, Amarjit C, K. KH, G. SE, B. KR. Liver X receptor α and farnesoid X receptor are major transcriptional regulators of OATP1B1. Hepatology 2010;52:1797–807.
Moore JT, Kliewer SA. Use of the nuclear receptor PXR to predict drug interactions. Toxicology 2000;153:1–10.
Niemi M, Backman JT, Fromm MF, Neuvonen PJ, Kivistö KT. Pharmacokinetic interactions with rifampicin. Clin Pharmacokinet 2003;42:819–50.
Pichard-Garcia L, Hyland R, Baulieu J, Fabre JM, Milton A, Maurel P. Human hepatocytes in primary culture predict lack of cytochrome P-450 3A4 induction by eletriptan in vivo. Drug Metab Dispos 2000;28:51-7.
Poulsen MS, Rytting E, Mose T, Knudsen LE. Modeling placental transport: correlation of in vitro BeWo cell permeability and ex vivo human placental perfusion. Toxicol Vitr 2009;23:1380–6.
Rae JM, Johnson MD, Lippman ME, Flockhart DA. Rifampin is a selective, pleiotropic inducer of drug metabolism genes in human hepatocytes: studies with cdna and oligonucleotide expression arrays. J Pharmacol Exp Ther 2001;299:849-57.
Ramadoss P, Marcus C, Perdew GH. Role of the aryl hydrocarbon receptor in drug metabolism. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005;1:9–21.
Rasmussen MK, Daujat-Chavanieu M, Gerbal-Chaloin S. Activation of the aryl hydrocarbon receptor decreases rifampicin-induced CYP3A4 expression in primary human hepatocytes and HepaRG. Toxicol Lett 2017;277:1–8.
Schuetz EG, Schinkel AH, Relling M V, Schuetz JD. P-glycoprotein: a major determinant of rifampicin-inducible expression of cytochrome P4503A in mice and humans. Proc Natl Acad Sci 1996;93:4001-5.
Smythe W, Khandelwal A, Merle C, Rustomjee R, Gninafon M, Bocar Lo M, et al. A Semimechanistic pharmacokinetic-enzyme turnover model for rifampin autoinduction in adult tuberculosis patients. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:2091–8.
Tirona RG, Leake BF, Wolkoff AW, Kim RB. Human organic anion transporting polypeptide-C (SLC21A6) is a major determinant of rifampin-mediated pregnane X receptor activation. J Pharmacol Exp Ther 2003;304:223-8.
Unadkat JD, Dahlin A, Vijay S. Placental Drug Transporters. Curr Drug Metab 2004;5:125–31.
Wang H, LeCluyse EL. Role of orphan nuclear receptors in the regulation of drug-metabolising enzymes. Clin Pharmacokinet 2003;42:1331–57.
Williamson B, Soars AC, Owen A, White P, Riley RJ, Soars MG. Dissecting the relative contribution of OATP1B1-mediated uptake of xenobiotics into human hepatocytes using siRNA. Xenobiotica 2013;43:920–31.
Xu C, Li CYT, Kong ANT. Induction of phase I, II and III drug metabolism/transport by xenobiotics. Arch Pharm Res 2005;28:249.
Yohei N, Ichiro I, Hiroshi S, Miyuki K, Kiyoshi K, Takeshi H, et al. Polymorphisms of OATP‐C (SLC21A6) and OAT3 (SLC22A8) genes: consequences for pravastatin pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther 2003;73:554–65.
Zhao L, Bin S, He HL, Yang JM, Pu YC, Gao CH, et al. Sodium butyrate increases P-gp expression in lung cancer by upregulation of STAT3 and mRNA stabilization of ABCB1. Anticancer Drugs 2018;29:227-33.
