ชีวเคมีของภาวะกรดยูริกสูงและโรคเกาต์
Keywords:
ภาวะกรดยูริกในเลือดสูง, โรคเกาต์, ตัวขนส่งยูเรต, ยีน, GWAS, SLC22A12;URAT1, SLC2A9; GLUT9, ABCG2;ABCG2, Hyperuricemia, gout, urate transporter, GWAS, Gene, SLC22A12;URAT1, SLC2A9; GLUT9, ABCG2;ABCG2Abstract
กรดยูริกเป็นผลิตผลสุดท้ายในกระบวนการสลายสารพิวรีนนิวคลีโอไทด์ และถูกกำจัดออกนอก
ร่างกายทางไต ความบกพร่องในวิถีเมแทบอลิซึมของพิวรีนนิวคลีโอไทด์ทั้งในขั้นตอนของการสังเคราะห์ และ
ในขั้นตอนการสลาย ส่งผลให้เกิดการสะสมของกรดยูริกในบริเวณเนื้อเยื่อของร่างกายโดยเฉพาะในบริเวณ
ข้อต่อต่างๆ ของร่างกายที่มีระบบการไหลเวียนของเลือดช้า ทำให้ผู้ป่วยมีภาวะของกรดยูริกในเลือดสูง
(Hyperuricemia) และโรคเกาต์ (Gout) แต่ผู้ป่วยที่มีภาวะของกรดยูริกในเลือดสูงมีเพียงร้อยละ 5 ที่จะพัฒนา
ไปเป็นโรคเกาต์ และในผู้ป่วยเกาต์บางรายอาจพบว่ามีระดับของกรดยูริกปกติ สาเหตุหลักของการเกิดโรคเกาต์
ร้อยละ 90 นั้นเกิดจากความบกพร่องของการกำจัดกรดยูริกออกทางไต โดยการทำงานของตัวขนส่งยูเรต
(Urate Transporter) หลายชนิดที่บริเวณท่อไตส่วนต้น ผลการศึกษารูปแบบความเชื่อมโยงในจีโนม (Genome
Wide Association Studies (GWAS)) เพื่อค้นหาความเชื่อมโยงของจีโนมที่เกี่ยวข้องสัมพันธ์กับภาวะกรดยูริกสูง
พบความผันแปรของลำดับเบสของยีนที่ทำหน้าที่สร้างตัวขนส่งยูเรตหลายชนิด โดยยีนที่ได้รับการยืนยันด้วย
หลักฐานทางวิทยาศาสตร์การแพทย์ที่ชัดเจนว่ามีบทบาทสำคัญในการทำหน้าที่ควบคุมสมดุลของกรดยูริกใน
ร่างกายมนุษย์ ได้แก่ SLC22A12;URAT1, SLC2A9;GLUT9, ABCG2;ABCG2 โดยความผันแปรดังกล่าวนั้น
ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ และเป็นข้อมูลสำคัญที่ช่วยอธิบายพยาธิกำเนิดของภาวะยูริกในเลือดสูง และการเกิด
โรคเกาต์ได้กระจ่างชัดเจนขึ้น
Uric acid is the end product of purine nucleotide degradation excreted by kidney.
Defectiveness in purine nucleotide metabolism pathway, both in the synthesis and
degradation processes, induces the accumulation of uric acid in the body tissue, especially
in the joints with slow blood circulation. About 5% of hyperuricemic patients have been
shown to develop gout. However, gout can be observed with normal uric acid levels in some
cases. Ninety percent of the main cause of gout is related to the defect of uric acid excretion
which regulated by several urate transporters located at proximal tubular of renal cells.
The genome-wide association studies (GWAS) revealed that variations of the related genes
(for example, SLC22A12;URAT1, SLC2A9;GLUT9 and ABCG2;ABCG2) associated with high uric
acid level. This data demonstrated that variations of uric acid transporters in gene sequences
plays an important role in regulating the balance of uric acid level in the human body and may
explain the pathogenesis of hyperuricemia and gout.
References
Thailand: Statistics on Overall Impact and
Specific Effect on Demographic Groups
[Internet]. [cited 2017 Jan 14]. Available
from: URL:http://global-disease-burden.
healthgrove.com/l/77816/Gout-inThailand#References&s=ref.
2. Pasalic D, Marinkovic N, Feher-Turkovic
L. Uric acid as one of the important
factors in multifactorial disorders - facts
and controversies. Biochemia Medica
2012;22(1):63-75. Available from: http://
dx.doi.org/10.11613/BM.2012.007.
3. Cai Z, Xu X, Wu X, et al. Hyperuricemia
and the metabolic syndrome in
Hangzhou. Asia Pac J Clin Nutr 2009;
18(1):81-7.
4. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric Acid
and Cardiovascular Risk. N Engl J Med
2008;359:1811-21.
5. Doherty Ml. New insights into the
epidemiology of gout. Rheumatology
2009;48(suppl 2):ii2-ii8. doi: 10.1093/
rheumatology/kep086.
6. Victor WR. Metabolism of Purine &
Pyrimidine Nucleotides. Harper’s
Illustrated Biochemistry 28 th ed.
New York: McGrawHill; 2009.
7. Liberman M, Mark A, Peet A. Purine &
Pyrimidine Metabolism In Rhyner S,
editor. Basic Medical Biochemistry : A
Clinical approach. 4th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2013.
p.761-78.
8. Uputtinan S. Pharmacotherapy of gout,
osteoarthritis and rheumatoid arthritis.
Pharmacotherapy 3(151531) 2009:1-35.
9. Riches PL, Wright AF, Ralston SH.
Recent insights into the pathogenesis
of hyperuricaemia and gout. Hum Mol
Genet 2009;18 (R2):R177-84. doi: 10.1093/
hmg/ddp369.
10. So A, Thorens B. Uric acid transport and
disease. J Clin Invest 2010;120:1791-99.
Available from: http://www.jci.org.
11. Becker MA, Schumacher HR, Romain
PL. Uric acid balance. Literature review
current through: Oct 2016. All topics
are updated as new evidence becomes
available and our peer review process is
complete. This topic last updated: Mar
03, 2016.
12. Lipkowitz MS. Regulation of uric acid
excretion by the kidney. Curr Rheumatol
Rep 2012;14:179-88.
13. Emmerson BT, Nagel SL, Duffy DL, et al.
Genetic-control of the renal clearance
of urate a study of twins. Ann Rheum
Dis 1992;51:375-77.
14. C h o i H K , M o u n t D B , R e g i n a t o
AM. Pathogenesis of gout. Ann Intern
Med 2005;143:499-516.
15. Wilk JB, Djousse L, Borecki I, et al.
Segregation analysis of serum uric acid
in the NHLBI Family Heart Study. Hum
Genet 2000;106:355-59.
16. Ichida K, Matsuo H, Takada T, et al.
Decreased extra-renal urate excretion is a
common cause of hyperuricemia. Nature
communications 2011;3:764 DOI: 10.1038/
ncomms1756. Available from: www.
nature.com/naturecommunications.
17. Bobulescu IA, Moe OW. Renal transport
of uric acid: evolving concepts and
uncertainties. Adv Chronic Kidney
Dis 2012;19(6):358–71. doi: 10.1053/j.
ackd.2012.07.009.
18. Enomoto A, Kimura H, Chairoungdua
A, et al. Molecular identification of
a renal urate anion exchanger that
regulates blood urate levels. Nature
2002;417(6887):447-52.
19. Hediger MA, Johnson RJ, Miyazaki H,
et al. Molecular Physiology of Urate
Transport. Physiology Published
2005;20(2):125-33 DOI: 10.1152/physiol.
00039. 2004.
20. Uldry M, Thorens B. The SLC2 family
of facilitated hexose and polyol tran
sporters. Pflugers Arch 2004;447:480-89.
21. Doblado M and Kelle HM. Facilitative
glucose transporter 9, a unique hexose
and urate transporter. Am J Physiol
Endocrinol Metab 2009;297(4):E831-E835.
Published online 2009 Jun 30. doi:
10.1152/ajpendo.00296.2009.
22. Maiuolo J, Oppedisano F, Gratteri S, et al.
Regulation of uric acid metabolism and
excretion. Int J Cardiol 2016;213:8-14.
23. Wright AF, Rudan I, Hastie ND, et al.
A ‘Complexity’ of Urate Transporters.
Kidney Int. 2010; 78(5):446-52.
24. Mo W, Zhang JT. Human ABCG2 :
structure, function, and its role in
multidrug resistance. Int J Biochem Mol
Biol 2012;3(1):1-27.
25. Doyle LA, Yang W, Abruzzo LV, et.al.
A multidrug resistance transporter from
human MCF-7 breast cancer cells. Proc
Nat Acad Sci 1998;95:15665-70. Note:
Erratum: Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 2569
only, 1999.
26. Horsey AJ, Cox MH, Sarwat S, et.al. The
multidrug transporter ABCG2: still more
questions than answers. Biochem Soc
Trans 2016;44(3):824-30. doi: 10.1042/
BST20160014.
27. Woodward OM. ABCG2: the molecular
mechanisms of urate secretion and
gout. Am J Physiol Renal Physiol
2015;309(6):F485-88. doi: 10.1152/
ajprenal.00242.2015.
28. Ishikawa T, Aw W, Kaneko K. Metabolic
interactions of purine derivatives
with human ABC transporter ABCG2:
Genetic testing to assess gout risk.
Pharmaceuticals 2013;6(11):1347-60.
doi:10.3390/ph6111347.
29. Honjo Y, Morisaki K, Huff LM, et al.
Single-nucleotide polymorphism (SNP)
analysis in the ABC half-transporter
ABCG2 (MXR/BCRP/ABCP1). Cancer Biol
Ther 2002;1:696-702.
30. Itoda M, Saito Y, Shirao K, et al. Eight
novel single nucleotide polymorphisms
in ABCG2/BCRP in Japanese cancer
patients administered Irinotecan. Drug
Metab Pharmacokin 2003;18:212-7.
31. Kobayashi D, Ieiri I, Hirota T, et al.
Functional assessment of ABCG2
(BCRP) gene polymorphisms to protein
expression in human placenta. Drug
Metab Dispos 2005;33:94-101.
32. Matsuo H, Takada T, Ichida K, et al.
Common defects of ABCG2, a highcapacity urate exporter, cause gout.
A function-based genetic analysis in
a Japanese population. Sci Transl
Med 2009;1(5): 5ra11. doi: 10.1126/
scitranslmed.3000237.
33. Basseville A, Bates SE. Gout, genetics and
ABC transporters. F1000 Biol Reports.
2011;3:23. doi: 10.3410/B3-23.
34. Available from: http://www.slideshare.
net/ranajni09/purine-catabolism
